恶性骨肿瘤中程序性死亡蛋白1及其配体的临床研
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程序性死亡蛋白1 (programmed cell deathprotein 1，PD-1) 与PD-1配体(programmed celldeath-ligand 1，PD-L1)在恶性肿瘤的免疫治疗中起重要作用。PD-1是CD28超家族成员之一，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，也是一种免疫检查点分子。免疫检查点分为免疫抑制检查点和免疫促进检查点，而PD-1是活化的T细胞检查点免疫抑制受体，通过与其配体PD-L1的相互作用来调节T细胞的免疫功能。有研究显示，多发骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞上PD-L1过表达。这种过表达也见于其他恶性肿瘤中。PD-1/PD-L1信号通路阻断的免疫治疗可以释放免疫系统功能以抵抗恶性肿瘤。肿瘤细胞逃避免疫系统的能力是大多数恶性肿瘤最致命的特征之一。PD-L1高表达是免疫逃避的重要因素，抗PD-1/PD-L1治疗，可能是抗肿瘤治疗有希望的靶点。Ashizawa等认为，T细胞上PD-1和肿瘤细胞上PD-L1表达的上调，诱导抑制信号以抑制T细胞活化，导致免疫微环境的抑制。免疫检查点抑制剂目前已成为恶性肿瘤患者治疗的基石。
恶性骨肿瘤分为恶性原发性骨肿瘤和转移性骨肿瘤2类。而恶性原发性骨肿瘤又分为成骨性和成软骨性2类，成骨性原发性骨肿瘤包含成骨肉瘤和皮质旁成骨肉瘤，成软骨性原发性骨肿瘤包含间叶性软骨肉瘤、近皮质软骨肉瘤和软骨肉瘤。关于恶性骨肿瘤中PD-1和PD-L1表达的研究较少，我们在本文中就其研究进展进行总结和展望。
一、PD-1/ PD-L1在恶性骨肿瘤中的表达情况Kim等的研究结果显示，PD-L1在多种软组织肉瘤中表达，而PD-1主要表达于肿瘤浸润的淋巴细胞中，其可作为软组织肉瘤新的预后指标。Paydas等的研究结果显示，PD-1在肉瘤组织和微环境中的表达率分别为17%和12%，而PD-L1的表达分别为29%和30%。肿瘤细胞中配体PD-L1高表达，导致在肿瘤微环境中PD-1信号通路持续处于激活状态，抑制了T细胞的功能，导致肿瘤细胞无法被杀伤。Torabi等通过免疫组化检测发现，在正常骨骼肌和骨组织中，PD-1和PD-L1的表达均为阴性;而骨肉瘤和软骨肉瘤组织中，PD-1呈阳性表达，PD-L1为阴性表达。Dong等在骨骼肌细胞中检测到PD-L1 mRNA的表达。Costa Arantes等的研究中纳入口腔骨肉瘤患者13例，结果显示，69.2%的患者恶性成骨细胞中人白细胞抗原G (human leucocyte antigen-G，HLA-G)、人白细胞抗原E(human leucocyte antigen-E，HLA-E) 和PD-L1高表达。Chowdhury等报道了PD-L1表达阳性肿瘤的比例，其中尤文氏肉瘤为57%(8/14)，骨肉瘤为47%(7/15)。为了进一步研究PD-1和PD-L1在恶性骨肿瘤中的表达情况，Torabi等对骨肉瘤、尤文氏肉瘤细胞系进行了Western blot检测，结果显示，骨肉瘤和尤文氏肉瘤细胞系中均存在PD-1的表达;虽然PD-L1的表达呈阴性，但标本长时间曝光后，能检测到PD-L1的微弱条带。PCR检测结果也显示，与PD-1 mRNA的表达比较，PD-L1 mRNA在骨肉瘤和尤文氏肉瘤细胞系中的表达是非常低的。van Erp等在35%的骨肉瘤组织中检测到高水平的CD8+淋巴细胞，并发现19%的尤文氏肉瘤细胞中有PD-1的表达。
由此可见，绝大多数恶性骨肿瘤中有PD-1的表达。但是对于是否存在PD-L1的表达，目前学者们的观点不一。
二、PD-1/ PD-L1与恶性骨肿瘤预后的关系免疫治疗通过阻断PD-L1信号通路可以用于晚期实体肿瘤的治疗。不同类型恶性肿瘤对PD-1 免疫检查点抑制治疗的反应率不同(18%~87%)。Zhu等进行了一项荟萃分析共纳入14项研究，包括868例患者，结果显示，PD-L1的高表达是肉瘤患者预后不良的因素。包括抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体在内的较新药物尚未在骨肉瘤中得到充分研究，可能为进一步提高部分患者的生存率提供机会。Burr等的研究结果显示，蛋白质CKLF样MARVEL穿膜结构域超家族成员6 (CKLF-like MARVEL transmembrane domain containingmember 6，CMTM6)能结合PD-L1，并维持其在细胞表面表达，调节抗肿瘤免疫性。Mezzadra等研究结果也显示，PD-L1依靠CMTM6和CMTM4可以有效地执行其抑制功能。Müller等的研究结果显示，PD-L1的表达与恶性肿瘤患者的总生存时间有关，高PD-L1的表达被认为是患者预后不良的因素。Spurny等对60例尤文氏肉瘤患者进行活检，均无法在肿瘤细胞上检测到PD-L1的表达，表明单独的PD-1检查点封锁不太可能引起对尤文氏肉瘤的有效免疫应答。因此，进一步识别尤文氏肉瘤中的相关免疫逃避机制对于制定有效的免疫靶向策略至关重要。Chowdhury等的研究结果显示，CD8+淋巴细胞的比例增加与PD-1的表达显著有关。按肿瘤类型分组时，PD-L1阳性比例最高的患者生存率最差，CD8+淋巴细胞比例高的患者生存率更高。通过PD-1/ PD-L1阻断支持CD8+T 细胞应答是一种可行的肿瘤治疗策略。
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